Badania nad in vitro - publikacje

Dzieci z in vitro - opracowała dr Monika Adamczyk-Popławska

opublikowane: 24 sty 2009, 03:11 przez PaniJuti

Techniki rozrodu wspomaganego (assisted reproductive therapies ART) obejmują zapłodnienie pozaustrojowe (IVF), mikroiniekcję intracytoplazmiczną (ICSI).

 

Dzieci poczęte dzięki tym metodom reprezentują znaczącą grupę w populacji (ponad milion dzieci urodzonych dzięki IVF lub ICSI, niektórzy mówią nawet o 3 milionach): uważa się, że w krajach rozwiniętych 1-3 % dzieci poczęto dzięki ART.

Pomimo że ART stosowane jest już od 30 lat, badania dotyczą raczej noworodków, małych dzieci oraz nastolatków.

Ostatnio ukazało się kilka prac, tzw. metaanaliz, czyli analizy/kompilacje wcześniej uzyskanych wyników, które nie zawsze uwzględniają adekwatne kontrole (Basatemur i  Sutcliffe, 2008) .

 

1)      Problemy okołoporodowe

Wysoki wskaźnik ciąż wielopłodowych nadal jest głównym czynnikiem negatywnie wpływającym na wynik ART (Allen i wsp., 2008). Ogólnie ciąże mnogie poczęte naturalnie wynoszą 1-2 % ogólnej populacji. Przy ART wskaźniki wzrastają do 22,7 (Europa) a nawet 31,7 % (USA). Ogólne problemy z ciążami mnogimi wynikłymi z ART są identyczne jak z ciążami mnogimi poczętymi naturalnie. Są to: przedwczesny poród, niska waga urodzeniowa, większa umieralność okołoporodowa, częstsze wady wrodzone.

Większość prac nie wykazuje wzrostu problemów z ciążami po IVF w przypadku ciąż pojedynczych (Knoester i wsp., 2008). Jednakże, są doniesienia sugerujące, że także ciąże jednopłodowe poczęte w wyniku ART są bardziej zagrożone niż ciąże naturalne. Głównym minusem tych prac jest nieuwzględnienie takich czynników jak wpływ płodności rodziców, wiek rodziców, czy tez typu procedury ART. (ICSI czy IVF).

 

2)        Wady wrodzone

Badania nad wadami wrodzonymi zaczęły się już w latach 80. i zintensyfikowały po wprowadzeniu techniki ICSI (1992). Nie wykazano różnic pomiędzy IVF i ICSI. Różne źródła podają, że częstość wad wrodzonych u dzieci z ART jest wyższa niż u dzieci poczętych naturalnie (Hansen i wsp., 2002). Przeważnie od 1,4 do 2 razy wyższa (od 0,4 do 4%). Jednakże do metodologii niektórych prac można mieć zastrzeżenia. To przede wszystkim mała wielkość badanej próbki, nieprecyzyjne są także definicje i klasyfikacje  „wady wrodzonej”, brak opisu w jaki sposób oszacowano wadę. Nie wiadomo także, czy aborcje i/lub poronienia zostały zaliczone do badań. Grupą kontrolną tego typu badań powinny być (a nie są) ciąże naturalne osób niepłodnych (Rimm i wsp., 2004). Szczególnie powinien być brany pod uwagę wiek matki: poczęcie po 30. roku życia przyczynia się do powstawania niechromosomalnych wad wrodzonych (Reefhuis i Honein, 2004). Podobne wyniki uzyskano u nastoletnich matek.

 

Szwedzka praca z 2001 roku (Ericson i Kallen, 2001) wykazuje, że wyższy wskaźnik wad wrodzonych u dzieci poczętych dzięki IVF jest zniwelowany, jeżeli bierze się pod uwagę rok urodzenia dziecka, wiek matki itp. Autorzy wyszczególniają napotkane wady, lecz konkludują, że ryzyko ich występowania w przypadku IVF jest niskie.

 

Podobnie inne prace (Zádori i wsp., 2003) nie wykazują drastycznych różnic w odsetkach dzieci z wadami wrodzonymi poczętymi naturalnie (1,15%) czy w wyniku IVF(1,9%) uwzględniając wyżej wymienione parametry (uwzględniając wiek rodziców, ilość ciąż, ilość płodów).

Duńskie badania porównujące jednopłodowe ciąże osób płodnych (które poczęły w mniej niż 12 miesięcy) i niepłodnych (które poczęły po okresie dłuższym niż 12 miesięcy) wykazały, że wady wrodzone są liczniejsze u dzieci osób niepłodnych niezależnie od faktu czy osoby te poczęły naturalnie czy też w wyniku ART. Wynik ten wskazywałby, że to nie techniki wspomaganego rozrodu same w sobie są „winne” wadom, ale szeroko rozumiane uwarunkowania medyczne leżące po stronie rodziców. Ponadto wielu autorów sugeruje dokładniejsze badania dzieci poczętych w nietradycyjny sposób i wykrywanie większej ilości wad. Ostatnio zwraca się także uwagę na progesteron – hormon, często podawany do podtrzymania ciąży (naturalnych jak i po IVF), który został zakwalifikowany jako teratogenny przez Światową Organizację Zdrowia (World Heath Organization).

 

3)      Epigenetyka

Dotychczas dwa syndromy związane z epigenetyką i „imprintingiem” (metylacja DNA) uważa się za podwyższone u dzieci urodzonych dzięki ART: syndrom Beckwith-Wiedemann`a i syndrom Angelmana. Jednakże są także doniesienia które temu przeczą.

Kobayashi i wsp. (2007) sugerują, że aberacje w metyzacji DNA mogą być związane z niepłodnością męską (oligozoospermią) i są po prostu dziedziczone przez dziecko poczęte w wyniku ICSI. Badania są utrudnione w związku z rzadkością tych chorób.

Jednakże są także doniesienia, które temu przeczą (Lidegaard i wsp., 2005).

 

4)      Rozwój neurologiczny

Liczne badania są badania dotyczące rozwoju mowy, rozwoju poznawczego, zachowania itp.). W większości nie wykazano różnic pomiędzy dziećmi poczętymi naturalnie a tymi poczętymi dzięki ART. Badania te dotyczą zarówno dzieci małych (12-36 miesięcy) jak i cztero-,pięcio-, sześcio- i ośmioletnich.

Odnotowano większy odsetek dzieci z porażeniem mózgowym (1,6-3,7 razy) u dzieci po IVF, jednakże związane jest to z wszystkimi wcześniej wymienionymi problemami związanymi z przedwczesnym porodem. Wykluczając dzieci urodzone przedwcześnie, nie wykazano związku epilepsji z metodą poczęcia (naturalna/ART). Ponadto większy procent epileptyków zaobserwowano u dzieci poczętych naturalnie lub dzięki ART u osób niepłodnych (wpływ rodziców a nie techniki).

Wszystkie te badania oparte są o rzadkie przypadki epilepsji lub porażeń mózgowych i potrzebne byłyby liczebniejsze grupy do badań.

Middelburg i wsp. (2008) nie wykazali negatywnego wpływu ART na rozwój mózgu ludzkiego, nie wykazali oni także wpływu ART na rozwój neuroruchowy, porażenie mózgowe lub opóźnienia umysłowe.

 

5)      Rozwój ogólny i zdrowie

Kilkanaście prac opisuje wagę, wzrost, obwód głowy dzieci poczętych poprzez IVF i ICSI, nie znajdując różnic (różne grupy wiekowe w przekroju od 3 miesięcy do 8 lat, np. Knoester i wsp., 2008). Brak jest także znamiennych różnic pomiędzy dziećmi poczętymi naturalnie a dzięki ART. Tylko dwie prace twierdzą, że 1) dzieci poniżej 3 roku życia po IVF są lżejsze niż te poczęte naturalnie i 2) dzieci pięcio- i sześcioletnie po ART są wyższe niż ich naturalnie poczęci rówieśnicy.

 

Badania dotyczące zakresu chorób dziecięcych są sprzeczne, jednakże w większości nie wykazują różnic w zachorowalności dzieci poczętych naturalnie lub po ART.

Wyższe wskaźniki dotyczą interwencji chirurgicznych (uszy, interwencje w układzie genitalno-moczowym). Jest to zgodne z obserwacją, że chłopcy urodzeni w wyniku ICSI cierpią na więcej przypadków spodziectwa (hypospadias: ogólnie 1 przypadek na 250 urodzonych chłopców, wykazano wzrost tej przypadłości ogólnie w populacji), które z powodzeniem leczy się chirurgicznie.

 

6)      Ryzyko raka

Prace holenderskie przedstawiają przypadek 5 dzieci po IVF cierpiących na siatkówczaka (retinoblastoma), są to jedyne przypadki tej choroby w latach 2002-2002 zarejestrowane w Holandii. Jednakże w latach 1984-1995 nie zaobserwowano żadnego przypadku retinoblastoma w tym kraju u dzieci poczętych w wyniku IVF, a należałoby się statystycznie spodziewać 5 lub więcej. (REF)

Wykazano także, że przypadki retinopatii związane są z niską wagą urodzeniową oraz wiekiem płodu a nie sposobem poczęcia (Friling i wsp., 2007)

 

7)      Rozwój psychosocjalny i życie rodzinne

Badania dotyczące dzieci cztero-, ośmio- oraz dwunastoletnich nie wykazały wyższego wskaźnika problemów psychiatrycznych lub zachowania lub życia w społeczeństwie porównując dzieci po ART i poczęciu naturalnym. Rodzice po IVF zazwyczaj mają dobry kontakt z dziećmi, a matki po ISCI maja bardziej pozytywne uczucia niż grupa kontrolna. Ogólnie doniesienia robione są na małych grupach, ale dzieci/rodzice po ART. maja raczej lepsze stosunki między sobą niż grupa kontrolna. Badacze sugerują, że są to dzieci chciane i oczekiwane.

 

Większość osób po poddających się ART nie mówi dzieciom o sposobie ich poczęcia.

 

 

 

Allen C, Bowdin S, Harrison RF, et al., (2008) Pregnancy and perinatal outcomes after assisted reproduction: a comparative study, , Irish  Journal of Medical Science, 177(3), p: 233-241

 

Basatemur E., Sutcliffe A., (2008) Follow-up of children born after ART, Placenta. 29 Suppl B:135-40

 

De Sutter P., Veldeman L., Kok P., Szymczak N., Van der Elst J. and Dhont M., (2005) Comparison of outcome of pregnancy after intra-uterine insemination (IUI) and IVF, Human Reproduction, 20(6):1642-1646;

 

Ericson A, Källén B. (2001) Congenital malformations in infants born after IVF: a population-based study, Hum Reprod.,16(3):504-9.

 

Friling R, Axer-Siegel R, Hersocovici Z, Weinberger D, Sirota L, Snir M., (2007) Retinopathy of prematurity in assisted versus natural conception and singleton versus multiple births, Ophthalmology,114(11), p: 2099. 

 

Hansen M, Kurinczuk JJ, Bower C, Webb S. (2002) The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization, N Engl J Med., 346(10)p: 725-30.

 

Knoester M, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, et al., (2008) Perinatal outcome, health, growth, and medical care utilization of 5- to 8-year-old intracytoplasmic sperm injection singletons, Fertility and Sterility 89 (5) p: 1133-1146  

 

Kobayashi H, Sato A, Otsu E, Hiura H, Tomatsu C, Utsunomiya T, Sasaki H, Yaegashi N, Arima T. (2007) Aberrant DNA methylation of imprinted loci in sperm from oligospermic patients. Hum Mol Genet.16(21), p: 2542-2551.   

   

Lidegaard O, Pinborg A, Andersen AN. Imprinting diseases and IVF: Danish National IVF cohort study. (2005) Hum Reprod. 20(4):950-954.

 

Middelburg KJ, Heineman MJ, Bos AF, Hadders-Algra M. (2008), Neuromotor, cognitive, language and behavioural outcome in children born following IVF or ICSI-a systematic review Hum Reprod Update.14(3), p: 219-31.

 

Rimm AA, Katayama AC, Diaz M, Katayama KP. (2004) A meta-analysis of controlled studies comparing major malformation rates in IVF and ICSI infants with naturally conceived children. J Assist Reprod Genet. 21(12)p: 437-443.

 

Zádori J, Kozinszky Z, Orvos H, Katona M, Kaáli SG, Pál A., (2003) The incidence of major birth defects following in vitro fertilization, J Assist Reprod Genet. 20(3)p: :131-132.

 

Reefhuis J, Honein MA., (2004) Maternal age and non-chromosomal birth defects, Atlanta--1968-2000: teenager or thirty-something, who is at risk? Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 70(9) p: 572-579.

Zdrowie dzieci z ciąż po ART - S. Wołczyński, M. Zbucka, M. Leśniewska z Kliniki Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Białymstoku

opublikowane: 24 sty 2009, 03:08 przez PaniJuti

Problem niepłodności narasta. Przyczyn wzrostu problemów związanych z naturalnym poczęciem należy upatrywać nie tylko w uwarunkowaniach biologicznych, ale także społecznych. Polityka prorodzinna w wielu krajach nie zawsze promuje rodzicielstwo. Dziś kobieta odkłada decyzję o macierzyństwie, aż uzyskania stabilizacji zawodowej, finansowej, czyli poza okres największej fizjologicznej płodności. Z nieznanych przyczyn wzrasta odsetek mężczyzn z nieprawidło­wymi parametrach nasienia, często krańcowo złymi.
 
Jedynym skutecznym postępowaniem w bardzo dużej grupie niepłodnych par jest zastosowanie tylko metod rozrodu wspomaganego medycznie. Najczę­ściej nie potrafimy leczyć specyficznych defektów powodujących niepłodność, ale techniki rozrodu wspomaganego medycznie mogą ominąć wiele barier uniemożliwiających poczęcie. Posiadanie własnego potomstwa przez pary, które jeszcze do niedawna nie miały żadnej szansy stało się faktem.

Szacuje się, że od urodzenia w 1978 roku Louise Brown, na całym świecie urodziło się ponad milion dzieci dzięki zastosowaniu technik rozrodu wspomaganego medycznie. W wielu krajach dzieci urodzone po leczeniu niepłodności metodami rozrodu wspomaganego medycznie stanowią 1-3% urodzeń i w najbliższych latach zgodnie z progno­zami odsetek ten może wzrosnąć do 6%. Należy też odnotować, że w ostatnich latach nie dokonano żadnego postępu w leczeniu farmakologicznym (oprócz zaburzeń owulacji) czy operacyjnym niepłodności.

Wobec tak gwałtownego wzrostu zapotrze­bowania i szerokiego stosowania metod rozrodu wspomaganego medycznie najważniejszym obecnym zadaniem jest dokonanie rzetelnej oceny wpływu stosowanych technik na zdrowie dzieci poczętych poza ustrojem. Wyniki rejestrów MRC Working Party on Children Conceived by in vitro Fertilization, Society for Assisted Reproductive Technology (SART) and The American Fertility Society pozwoliły zaakceptować metody rozrodu wspomaganego medycznie jako bezpieczne w odniesieniu do zdrowia potomstwa [1].

 

Przeprowadzenie długoletnich badań jest niezmiernie trudne logistycznie, wymaga dużych grup badanych do wykazania statystycznej istot­ności obserwowanych zmian. Z etycznego punktu widzenia trudno naznaczyć dzieci piętnem pocho­dzenia z tzw. próbówki i obserwować przez wiele lat. Wybranie grupy np. spośród utrzymu­jącej kontakt z ośrodkiem spotka się z zarzutem nieprawidłowego wybrania grupy badanej. Dysku­syjne jest również, jakimi parametrami oceniać stan zdrowia, bardzo trudno prawidłowo dobrać grupę kontrolną.

 

Mimo tych trudności po 2002 roku ukazało się kilka prac pozwalających wypracować pogląd o stopniu bezpieczeństwa stosowania metod rozrodu wspomaganego medycznie na zdrowie potomstwa. Wydaje się, że dziś jesteśmy znacznie bliżej do udzielenia odpowiedzi na pytanie, czy leczenie niepłodności technikami rozrodu wspomaganego medycznie (ART) zwiększa ryzyko powikłań zdrowotnych i jakich specyficznie u potomstwa leczonych par.

 

Własne obserwacje, ale nie poparte żadnymi analizami, dzieci rodzących się od 18 lat w ośrodku białostockim wskazują, że nie ma większego ryzyka wystąpienia powikłań zdrowotnych u potomstwa dzieci urodzonych po leczeniu metodami rozrodu wspomaganego medycznie. Najgorsze własne doświadczenia dotyczą ciąż wielopłodowych.

 

Systematyczne badania pozwalają wykazać jednak, że laboratoryjne procedury na gametach, zarodkach i same uwarunkowania niepłodności mają wpływ na wystąpienie zaburzeń rozwoju płodowego i dalsze losy dzieci, ale stopień tego wpływu jest niewielki. Najważniejszym stwier­dzonym czynnikiem ryzyka powodującym nieko­rzystne konsekwencje są ciąże wielopłodowe.

 

Pierwsze badania dzieci urodzonych z ciąż po leczeniu niepłodności metodami ART. bezpo­średnio po urodzeniu pokazywały pewne tendencje przebiegu ciąż i rozwoju płodów. Wykazano, że częstość porodów przedwczesnych przed 37 tygodniem po IVF w ciążach pojedynczych jest większa niż w ciążach spontanicznych(N) [2, 3] średni czas trwania ciąży pojedynczej po IVF oceniono na 38,7 tyg a ciąży spontanicznej na 39,8 tyg. Według Verlaenen i wsp OR porodu przed­wczesnego przed 37 tyg wynosi 1,6 [4].

Wzrasta też częstotliwość w tej grupie ryzyko małej masy urodzeniowej noworodków poniżej 2500 g IVF 11% / N 6% (5,2). Według Verlaenen i wsp średnia masa urodzeniowa dzieci po IVF wynosi 3175g a z ciąż spontanicznych 3393g [5]. Według Buitendijk i wsp. OR niskiej wagi urodze­niowej w populacji dzieci urodzonych po IVF wynosi 1,4 [6].

W 2002 roku opublikowane prace wskazały nieoczekiwanie, że ryzyko problemów zdrowot­nych u dzieci z ciąż pojedynczych po metodach rozrodu wspomaganego jest wyższe niż dzieci z ciąż spontanicznych. Zaobserwowano, że u dzieci tych wyższe jest ryzyko mózgowego porażenia dziecięcego, porodu przedwczesnego, bardzo małej masy urodzeniowej [7, 8] oraz wystąpienia wad rozwojowych szczególnie układu sercowo – naczy­niowego i mięśniowo – kostnego [9, 10]. Zastana­wiający jest wzrost ryzyka wystąpienia mózgowego porażenia dziecięcego w ciąży pojedynczej po metodach rozrodu wspomaganego medycznie. Wzrost ten jest wyższy niż wynikałoby to z samego wzrostu ryzyka porodu przedwczesnego. Można próbować tłumaczyć ten wzrost albo problemami zaburzeń imprintingu, albo tzw. zjawiskiem zanika­jącego drugiego bliźniaka.

Leczenie metodami rozrodu wspomaganego medycznie wiąże się z większym ryzykiem ciąży wielopłodowej. Spontaniczne ciąże bliźniacze obserwuje się z częstością 1,2%, trojacze z często­tliwością 1‰, a po leczeniu niepłodności bliźniacze 20% lub nawet więcej, a częstość trojaczych zależy od liczby przenoszonych zarodków od 3% do 0,7%. Wzrasta też częstość wystąpienia ciąż wielopłodo­wych monozygotycznych. W niektórych badaniach wykazano 13-krotny wzrost częstości ciąż monozy­gotycznych po leczeniu niepłodności metodą docytoplazmatycznego wstrzyknięcia plemnika do komórki jajowej. Powszechnie wiadomo, że ciąża wielopłodowa wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego i wystą­pienia powikłań w okresie noworodkowym, zgonu w okresie neonatalnym, zwiększonego ryzyka wad wrodzonych. Ciąża monozygotyczna prowadzi do jeszcze większego ryzyka powikłań. Ryzyko wystą­pienia mózgowego porażenia dziecięcego rośnie wraz z liczbą płodów, ale jest podobne jak w grupie noworodków z ciąż wielopłodowych spontanicz­nych. Niewątpliwie ciąże wielopłodowe wiążą się z największym ryzykiem niekorzystnego wpływu na zdrowie i rozwój dzieci.

Ryzyko wystąpienia wad po pozaustrojowym zapłodnieniu wciąż wzbudza dużo kontrowersji.

 

Wśród przyczyn niepłodności mogących wpływać na ryzyko wystąpienia powikłań zdrowotnych u potomstwa rozważa się szczególnie czynnik męski. U większości pacjentów nie można wykazać przyczyny powodującej niepłodność męską. U około 1-5% niepłodnych mężczyzn przyczyną zaburzeń spermatogenezy są mikrodelecje w chromosomie Y. Oczywiście wstrzyknięcie plemnika z chromo­somem Y do komórki jajowej powoduje przenie­sienie niepłodności męskiej na dziecko płci męskiej. Wykazano, że mikrodelecjom w chromosomie Y towarzyszy zwiększona częstość występowania plemników pozbawionych chromosomu Y. Teore­tycznie może to powodować zwiększoną częstość występowania zespołu Turnera, ale nie zaobserwo­wano tego w praktyce. Przy istniejącym czynniku męskim obserwuje się też zwiększona częstość występowania aberracji chromosomalnych w kario­typie pacjentów. W tej grupie aberracja może być przekazana potomstwu lub może wystąpić translo­kacja chromosomalna niezrównoważona z poważ-nymi konsekwencjami u potomstwa.

Wrodzony brak nasieniowodów powoduje brak plemników w ejakulacie, ale spermatogeneza w jądrze przebiega prawidłowo. Najczęściej wrodzony brak nasieniowodów spowodowany jest nosiciel­stwem mutacji genu CFTR w jednym z alleli tego genu. Nosicielstwo identycznej mutacji u partnerki może spowodować wystąpienie u potomstwa pełnoobjawowej mukowiscydozy z prawdopodo­bieństwem 25%. Przeniesienie zmutowanego genu CFTR do potomka płci męskiej spowoduje również u niego wrodzony brak nasieniowodów.

Decyzja o zastosowaniu tej metody powinna być świadomą zgodą pacjentów z pełnym zrozumieniem ewentualnych konsekwencji na potomstwo [11].

 

Bonduelle M i wsp przedstawili wyniki diagno­styki prenatalnej w ciążach z 1586 płodami [12]. U 97% płodów stwierdzono prawidłowy kariotyp.

  

1,4% płodów miało aberracje chromosomalne dziedziczone od rodziców, a 1,6% aberracje chromo­somalne powstałe de novo w tym 0,6% dotyczyło chromosomów płciowych i 1% chromosomów autosomalnych. Ryzyko aberracji chromosomal­nych w grupie par leczonych z zastosowaniem ICSI jest wyższe niż w populacji nieleczonej. W populacji nieleczonej ryzyko wystąpienia aberracji chromoso­malnej de novo wynosi 0,45-0,8%, a dziedziczonych od rodziców aberracji 0,37- 0,45%. Wzrost ryzyka związany jest prawdopodobnie ze zwieszonym odsetkiem aberracji chromosomalnych w plemni­kach przy istniejącym czynniku męskim.

Bonduelle M i wsp. przeanalizowali bezpieczeń­stwo ISCI w porównaniu do klasycznego zapłod­nienia pozaustrojowego w aspekcie przebiegu okresu noworodkowego i dużych wad stwierdza­nych w ciąży i po porodzie [13]. Duże wady autorzy definiowali jako wady zaburzające podstawowe funkcji życiowe lub wymagające korekty chirurgicz­nej. Ogólny odsetek wad stwierdzanych zarówno w czasie ciąży (ciąże zakończone samoistnie powyżej 20 tygodnia martwym porodem, zakończeniem ciąży ze wskazań na wady płodu), jak i po porodzie w grupie 2840 dzieci po ICSI i 2955 dzieci po IVF wynosił odpowiednio 4,2% i 4,6%. Badanie to wykazało, że mikroiniekcja plemnika do komórki jajowej nie zwiększa ryzyka poronienia, martwego urodzenia, zgonu po porodzie, wystąpienia dużej wady w porównaniu do zapłodnienia pozaustrojowego. Na ryzyko nie wpływała jakość plemników, czy źródło pochodzenia plemników (ejakulat, najądrze, jądro).

W badaniach wieloośrodkowych w Europie analizujących zdrowie i rozwój dzieci w wieku 5 lat stwierdzono wzrost częstości występowania wad w grupie ICSI (6,3%) w porównaniu do grupy IVF i grupy kontrolnej. Wady te nie były wykrywane w okresie neonatalnym, a ujawniały się później. W dużym odsetku wzrost częstości spowodo­wany był wzrostem częstości wad układu moczo­płciowego i dotyczył chłopców 8,2%, a u dziewcząt pozostawał bez zmian 3,6% [14]. Oczywiście należy zastanowić się czy różnice nie są wywołane trudno­ściami w rozpoznaniu wad układu moczopłcio­wego u dziewcząt w tym wieku.

W badaniach retrospektywnych przeprowadzo­nych w Danii w 7 letnim okresie przeanalizowano problemy zdrowotne 442349 dzieci z ciąż pojedyn­czych spontanicznych i 6052 dzieci po IVF [15]. Stwierdzono, że częstość raków i białaczek, upośle­dzenia umysłowego, wad wrodzonych i zaburzeń rozwojowych nie różni się w obu grupach. Częstość chorób z zaburzeń imprintingu była nawet niższa w grupie po IVF. Odnotowano natomiast wzrost ryzyka wystąpienia mózgowego porażenia dziecię­cego RR 1,8 (95% CI 1,2- 2,8) i wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń snu RR 2,0 (95%CI 1,2-3,3) w grupie dzieci urodzonych po pozaustrojowym zapłodnieniu

Place i Engert oceniając rozwój psychomo­toryczny, fizyczny i intelektualny dzieci z ciąż pojedynczych po ICSI, IVF, CS w wieku 5 lat nie stwierdzili różnic [16]. Olson i wsp. analizując rejestr wad w stanie Iowa stwierdzili wady po IVF u 6,2 % dzieci, u 5,0% po IUI i u 4,4% z ciąż spontanicznych (RR 1,30 CI 95% (1,0 – 1,67) po IVF i RR 1,11 CI 95% (0,67- 1,84) po IUI. Według autorów wzrost dotyczył głównie ryzyka wad sercowo – naczyniowych i układu mięśniowo – szkieletowego [17]. Stosowanie ICSI i mrożenie zarodków nie miały dodatkowego wpływu na ryzyko wystąpienia wad. Przyczyna wzrostu częstości wad według autorów pozostaje nieznana. Zarówno czynniki odpowiedzialne za wystąpienie niepłodności jak i czynniki związane z stosowaną technologią w czasie leczenia. Odsetek wad według autorów może być nawet większy, ale uważna diagnostyka prenatalna i terminacja ciąż zmniejsza odsetek wad wśród noworodków urodzo­nych. W przeprowadzonej przez Hansena i wsp. meta-analizie siedmiu prac spełniających kryteria badawcze wykazano statystycznie istotny wzrost ryzyka wad wrodzonych o 30–40% w porównaniu do dzieci z ciąż spontanicznych [18].

W ostatnich latach zauważono, że w krajowych rejestrach rzadkich schorzeń wywołanych zaburze­niami epigenetycznej regulacji DNA częstość wystę­powania zespołów przekracza częstość porodów po pozaustrojowym zapłodnieniu w danym kraju. Wszystkie te obserwacje poczynione są na podstawie prac o charakterze case report Epige­netyczna modulacja aktywności DNA zachodzi w okresie zarodkowym,a więc tego typu zaburzenia są teoretycznie możliwe. Epigenetyczna modyfi­kacja polega na metylacji wysp CpG w promoto­rach jednego z alleli rodzicielskich i wyłączeniu jego ekspresji, wytwarzaniu niemego RNA, modyfi­kacji histonów.

Dotychczas zidentyfikowano 75 genów ulęga­jących imprintingowi czyli np. oba geny matczyny i ojcowski są funkcjonalne. Zaburzenie imprin­tingu powoduje wystąpienie takich chorób jak: zespół Angelmana, zespół Beckwith-Wiede­manna, retinoblastoma okresu dziecięcego, zespół Prader-Willego, zespół Russel–Silvera, a być może zaburzenie metylacji wysp CpG odpowiedzialne jest za wystąpienie niektórych form mózgowego porażenia dziecięcego, autyzmu i schizofrenii. Trzy badania na dwóch różnych kontynentach wykazały wzrost częstości wystąpienia zespołu Beckwith – Wiedemanna. Zespół ten charakteryzuje się wrodzo­nymi zaburzeniami prowadzącymi do makrosomii, makroglossii, organomegalii wad w regionie pośrod­kowym ściany brzucha i predyspozycji do raków embrionalnych. Przyczyną wystąpienia jest utrata imprintingu grupy genów położonych na chromo­somie 11p15. W 42% przypadków dochodzi do wadliwej metylacji promotorów genu MIM 604115, w 11% dochodzi do wadliwej metylacji promo­torów genu MIM 103280, w 13% obu promotorów. W rejestrach dzieci po pozaustrojowym zapłodnieniu stanowią 4,6% dzieci z zespołem BWS [19].

W rejestrze angielskim na 146 dzieci z zespołem Beckwith – Wiedemanna odnotowano 6 dzieci po leczeniu technikami rozrodu wspomaganego medycznie (z częstości porodów po IVF należałoby oczekiwać 1,5). W USA w rejestrze stwierdzono 7 dzieci po IVF, czyli 4,6% ( oczekiwana częstość 0,8%). Potwierdzono te obserwacje w rejestrze francuskim: na 149 dzieci z BWS sześcioro było po pozaustrojowym zapłodnieniu ( oczekiwana częstość 1,94). Od 1993 roku do 2003 w USA odnoto­wano 341 dzieci z BWS, z czego 19 było po leczeniu metodami rozrodu wspomaganego medycznie (2 po inseminacji). Nie wykazano wpływu rodzaju podłóż sposobu hodowli i czasu prowadzenia na ryzyko wystąpienia zespołu.

Drugim bardzo rzadkim zespołem o potencjalnie większej częstości występowania po pozaustro­jowym zapłodnieniu to zespół Angelmana, który charakteryzuje się opóźnieniem umysłowym, upośledzeniem ruchowym, brakiem rozwoju mowy. Przyczyną wystąpienia zespołu jest zaburzenie imprintingu genu położonego na chromosomie 15 prowadzącego do utraty funkcji matczynego allelu genu ligazy ubikwityny E3A. Przypuszcza się, że czynnikiem odpowiedzialnym za wystąpienie może być indukcja jajeczkowania i doprowadzenie do owulacji złej jakości komórki jajowej, w której zaburzony jest proces metylacji DNA.

Epigenetyczne zaburzenia modulacji DNA mogą być również odpowiedzialne za mniejszą masę urodzeniową noworodków. U zwierząt po pozaustrojowym zapłodnieniu wzrasta masa urodzeniowa i udowodniono, że wywołane jest to zaburzeniami epigenetycznej modulacji genu IGF2.

Wyniki te budzą pewne obawy, bo w patoge­nezie wielu chorób podejrzewane jest zaburzenie regulacji ekspresji genów.

 

W podsumowaniu należy stwierdzić, że:

 

a) ciąże wielopłodowe są największym ryzykiem po ART (dlatego transferuje się w zdecydowanej większości przypadków do dwóch zarodków),

b) nieznacznie rośnie ryzyko wrodzonych anomalii chromosomalnych często zależnych od zmian chromosomalnych u rodziców i powstających de novo zaleznych od jakości nasienia (podkreślamy: nieznacznie),

c) nieznacznie rośnie ryzyko porodu przedwczesnego (podkreślamy: nieznacznie),

d) nieznacznie rośnie ryzyko wystąpienia dużych wad płodu, w większości zależne jest to od wieku matki, przyczyn niepłodności i chorób rodziców (podkreślamy: nieznacznie),

e) rozwój psychomotoryczny dzieci jest prawidłowy (prawidłowy!),

f) prawdopodobnie rośnie ryzyko wystąpienia bardzo rzadkich schorzeń uwarunkowanych zaburzeniami epigenetycznej regulacji DNA (podkreślamy dwie sprawy: że prawdopodobnie oraz że te schorzenia są ogólnie niezwykle rzadkie).

 

 

Piśmiennictwo

1. In vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) in the United States: 1990 results from the IVF-ET Registry. Medical Research International. Society for Assisted Reproductive Technology (SART), The American Fertility Society. Fertil Steril. 1992;1:15-24.

2. Olivennes F, Rufat P, Andre B et al. The increased risk of complication observed in singleton pregnancies resulting from in-vitro fertilization (IVF) does not seem to be related to the IVF method itself. Hum Reprod. 1993 ;8:1297-300.

3. Doyle P, Beral V, Maconochie N. Preterm delivery, low birthweight and small-for-gestational-age in liveborn singleton babies resulting from in-vitro fertilization. Hum Reprod 1992;3:425-8.

4. Verlaenen H, Cammu H, Derde MPet al. Singleton pregnancy after in vitro fertilization: expectations and outcome. Obstet Gynecol. 1995;6:906-10

5. Tan SL, Royston P, Campbell S et al. Cumulative conception and livebirth rates after in-vitro fertilisation. Lancet. 1992;339(8806):1390-4.

6. Buitendijk SE. Children after in vitro fertilization. An overview of the literature. Int J Technol Assess Health Care. 1999;1:52-65.

7. Schieve LA, Meikle SF, Ferre C et al. Low and very low birth weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. N Engl J Med. 2002;10:731-7.

8. Stromberg B, Dahlquist G, Ericson A et al. Neurological sequelae in children born after in-vitro fertilisation: a population-based study. Lancet. 2002; 359(9305):461-5.

9. Hansen M, Kurinczuk JJ, Bower C et al.The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization. N Engl J Med. 2002;10:725-30.

10. Koivurova S, Hartikainen AL, Gissler M et al. Neonatal outcome and congenital malformations in children born after in-vitro fertilization. Hum Reprod. 2002;5:1391-8.

11. 2004 Compendium os ASRM Practice Committee and Ethics Committee Reports.

12. Bonduelle M, Van Assche E, Joris H et al. Prenatal testing in ICSI pregnancies: incidence of chromosomal anomalies in 1586 karyotypes and relation to sperm parameters. Hum Reprod. 2002;10:2600-14.

13. Bonduelle M, Ponjaert I, Steirteghem AV et al. Developmental outcome at 2 years of age for children born after ICSI compared with children born after IVF. Hum Reprod. 2003;2:342-50.

14. Bonduelle M, Wennerholm UB, Loft A et al. A multi-centre cohort study of the physical health of 5-year-old children conceived after intracytoplasmic sperm injection, in vitro fertilization and natural conception. Hum Reprod. 2005;2:413-9.

15. Lidegaard O, Pinborg A, Andersen AN. Imprinting diseases and IVF: Danish National IVF cohort study. Hum Reprod. 2005;4:950-4

16. Place I, Englert Y. A prospective longitudinal study of the physical, psychomotor, and intellectual development of singleton children up to 5 years who were conceived by intracytoplasmic sperm injection compared with children conceived spontaneously and by in vitro fertilization. Fertil Steril. 2003;6:1388-97.

17. Olson CK, Keppler-Noreuil KM, Romitti PA et al. In vitro fertilization is associated with an increase in major birth defects. Fertil Steril. 2005;5:1308-15.

18. Hansen M, Bower C, Milne E et al. Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects—a systematic review. Hum. Reprod 2005; 20: 328 - 338.

19. Maher ER, Afnan M, Barratt CL. Epigenetic risks related to assisted reproductive technologies: Epigenetics, imprinting, ART and icebergs. Hum Reprod 2003; 18: 2508 - 2511.

Dzieci z in vitro nie są wcale gorsze!

opublikowane: 24 sty 2009, 03:06 przez PaniJuti   [ zaktualizowane 24 sty 2009, 03:13 ]

Dzieci poczęte in vitro rozwijają się nie gorzej niż inne. Tak wynika z badań, które jako jedyni w Polsce przeprowadzili wrocławscy antropologowie.

  

Mariusz Urbanek: Co skłoniło was do podjęcia badań?

Sławomir Kozieł*: Przeczytałem kiedyś w "Gazecie Wyborczej" artykuł na temat manipulacji na embrionach zwierząt laboratoryjnych. Autorzy sugerowali, że pewnego rodzaju manipulacje na zarodkach we wczesnym stadium ich rozwoju mogą prowadzić do różnych zaburzeń po urodzeniu. Pomyślałem, że może warto sprawdzić, czy dotyczy to także ludzi.

Barbara Hulanicka*: Nawiązaliśmy kontakt z Prywatną Przychodnią Leczenia Niepłodności "Novum" w Warszawie, jedną z dwóch, które w połowie lat 90. tym się zajmowały. Obecnie to wielka klinika, wtedy jeszcze mieściła się w piwnicy bloku mieszkalnego.

To stamtąd pochodziły dzieci, które Państwo badali?

B.H.: Tak. Ale nie mieliśmy z nimi żadnego kontaktu. Pozostały dla nas anonimowe, ponieważ rodzice często nie chcą przyznawać się do tego, że ich potomstwo pochodzi z zapłodnienia in vitro. Dostaliśmy jedynie dokumentację z badań dzieci urodzonych tam w ciągu sześciu lat.

Ilu dzieci?

B.H.: Ponad 300. Przyjęliśmy jednak rygorystyczne dość kryteria, odrzucając dokumentacje niepełną i ostatecznie naszymi badaniami objęliśmy 103 chłopców i 97 dziewczynek.

Na czym one polegały?

S.K.: Badaliśmy ich parametry porodowe, zmiany ciężaru ciała i obwodu głowy. Sprawdzaliśmy, jak się rozwijają, choć nie zajmowaliśmy się ich rozwojem psychoneurologicznym.

B.H.: Chcieliśmy się dowiedzieć, czy zapłodnienie in vitro nie prowadzi do jakichś złych konsekwencji.

Prowadzi?

B.H.: Okazało się, że nie.


S.K.: Wręcz przeciwnie.
W porównaniu z przyjętą średnią te dzieci wypadły nawet lepiej. A porównywaliśmy je ze średnią dla dzieci z Warszawy, wyższą niż ogólnopolska. W stolicy mieszka najwięcej osób zamożnych i dobrze wykształconych, a więc gwarantujących dzieciom lepsze warunki rozwoju.

Zapłodnienie in vitro nie wiąże się więc z żadnymi kłopotami?

S.K.: Tego nie można powiedzieć. Przy zapłodnieniu pozaustrojowym jest większe o ok. 20-34 proc., ryzyko wystąpienia tzw. naturalnej, spontanicznej aborcji embrionu, która może nastąpić mimo udanego zabiegu. Dwukrotnie zwiększa się też ryzyko, że te dzieci będą miały niską i bardzo niską masę urodzeniową lub urodzą się przedwcześnie. Ale większość z nich nie różni się niczym od dzieci urodzonych bez wspomagania.

B.H.: Dochodzi jeszcze zagrożenie, jakim jest ciąża mnoga, częsta przy zapłodnieniu in vitro.

Także chyba to, te dzieci częściej rodzą kobiety starsze, którym nie udało się przez lata starań zajść w ciążę w sposób naturalny?

B.H.: Nie są to kobiety zbyt zaawansowane w latach, bo z wiekiem spada skuteczność zabiegów in vitro.

S.K.: Średnia wieku matek badanych przez nas dzieci to 35, a ojca 37 lat.
 
I wszystko to nie ma wpływu na to, że te dzieci rodzą się "gorsze", słabiej i wolniej się rozwijają?

B.H.: Nie. Owszem, wcześniaki i dzieci z ciąż mnogich rodzą się mniejsze, ale bardzo szybko nadrabiają zaległości. Można rzec, że
rozwijają się w szybszym tempie.

Ale tylko 46 proc. noworodków poczętych in vitro oceniono w skali Apgar na maksymalną liczbę 10 punktów [w tej skali ocenia się tuż po urodzeniu kolor skóry, puls, reakcję na bodziec, napięcie mięśni i oddychanie]. To nie powód do niepokoju?

S.K.: Nie. Niższa ocena wynika z tego, że część tych dzieci urodziła się przedwcześnie albo z ciąży mnogiej.

B.H.: Nawet najmniejsze zaburzenie po urodzeniu ma wpływ na obniżenie tej oceny.
Naprawdę dobrym wynikiem jest to, że tylko 4 proc. z tych dzieci oceniono poniżej 8 punktów.

Z czego wobec tego wynika powszechne przekonanie, że te dzieci są słabsze?

B.H.: Przede wszystkim z niewiedzy.

S.K.: Zabiegom tego rodzaju poddają się osoby mające problemy z naturalnym zajściem w ciążę. Niepłodność jest postrzegana jako choroba i już tylko to może być przyczyną nieufności wobec sztucznego zapłodnienia.

Czy z państwa badań można wyciągnąć wnioski na temat rozwoju tych dzieci już w wieku dorosłym?

S.K.: Pierwsze "dzieci z probówki" urodziły się w roku 1978, więc najstarsze dopiero kończą 30 lat. To ciągle za wcześnie, by wyrokować o problemach, które mogą pojawić się w wieku 50 czy 60 lat.

Może się okazać, że są bardziej podatne na choroby wieku dojrzałego?

S.K.: Istnieje teoria Barkera, według której dzieci z niską masą urodzeniową, co właśnie częściej dotyczy dzieci z zapłodnienia in vitro, są bardziej zagrożone otyłością i chorobami krążenia w wieku dorosłym. Ale o tym, czy tak będzie, dopiero się przekonamy.

B.H.: A w dodatku teoria Barkera jest już dziś podważana, ponieważ inni uczeni uważają, że do otyłości nie wystarczy tylko niska waga urodzeniowa. Dziecko w ciągu dwóch pierwszych lat życia musi jeszcze być przekarmiane. A to rzeczywiście jest częste u wcześniaków, które rodzą się mniejsze, więc rodzice karmią je, żeby szybciej nadrobiły niedobory wagi. I wtedy rzeczywiście pojawia się ryzyko otyłości.

Czy na świecie prowadzone były także badania psychoneurologiczne "dzieci z probówek"?

B.H.: Tak, i jak wynika z publikacji w piśmie "Lancet", także pod tym względem nie zaobserwowano żadnych różnic.

S.K.: Co więcej, jak wynika z tych badań, ich stosunki z rodzicami są w znaczący sposób lepsze niż w rodzinach, w których doszło do zapłodnienia naturalnego.

To akurat można wytłumaczyć tym, że to są dzieci bardzo "chciane", oczekiwane, wymodlone, rodzące się w rodzinach lepiej wykształconych i lepiej sytuowanych, a więc bardziej zadbane i wychuchane.

B.H.: To prawda, bo zapłodnienie pozaustrojowe to zwykle jedyna i ostatnia szansa na posiadanie dziecka. Nie tylko dla kobiet, które zwykle obwinia się za brak dzieci. Coraz częściej zapłodnienie wspomagane stosuje się także w przypadku chorób, na które cierpią mężczyźni, np. przy raku jąder, którego konsekwencją jest bezpłodność. Możliwe jest zdeponowanie nasienia przed chemioterapią w odpowiednim banku nasienia i wykorzystanie go po powrocie mężczyzny do zdrowia. W Ameryce w takich przypadkach to już standard.

Prof. Barbara Hulanicka i doc. Sławomir Kozieł pracują w Zakładzie Antropologii Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu
 
Źródło: Gazeta Wyborcza

Stan zdrowia dzieci urodzonych po zapłodnieniu in vitro

opublikowane: 24 sty 2009, 03:05 przez PaniJuti

Przeprowadzono analizę stanu zdrowia dzieci urodzonych po skutecznym zabiegu zapłodnienia in vitro. Łącznie analizie poddano bardzo dużą grupę, 4559 dzieci, których rozwój i stan zdrowia porównano z grupą kontrolną dobraną spośród dzieci urodzonych w tym samym czasie, ale poczętych w sposób naturalny.
W Finlandii przeprowadzono analizę stanu zdrowia dzieci urodzonych w latach 1996-1999 po skutecznym zabiegu zapłodnienia in vitro. Łącznie analizie poddano bardzo dużą grupę, 4559 dzieci, których rozwój i stan zdrowia porównano z grupą kontrolną dobraną spośród dzieci urodzonych w tym samym czasie, ale poczętych w sposób naturalny. Najważniejszym obciążeniem zdrowotnym dla dzieci poczętych metodą in vitro był fakt, że aż 35,7% z nich pochodziło z ciąż mnogich (w grupie kontrolnej poczętych naturalnie - zaledwie 2,2%). Konsekwencją ciąż mnogich była większa liczba powikłań okołoporodowych i hospitalizacji oraz zwiększone ryzyko mózgowego porażenia dziecięcego i zaburzeń neurorozwojowych. Autorzy podkreślają jednak, że gdyby porównać dzieci poczęte in vitro i urodzone z ciąż mnogich z dziećmi pochodzącymi także z ciąż mnogich, ale poczętych naturalnie, to nie ma pomiędzy nimi istotnych różnic w ryzyku rozwoju różnych przewlekłych schorzeń.

autor tekstu: Reija Klemetti, Tiina Sevón, Mika Gissler, and Elina Hemminki
autor opracowania: Dr med. Jarosław Kwiecień, specjalista pediatra, adiunkt I Katedry Pediatrii w Zabrzu, Śląska Akademia Medyczna
źródło tekstu: Pediatrics 2006; 118: 1819-1827.
adres WWW źródła: http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/ ...

  http://www.forumginekologiczne.pl/txt/a,4291,0,Stan%20zdrowia%20dzieci%20urodzonych%20po%20zap%C5%82odnieniu%20in%20vitro

Czy jest ryzyko dla dzieci poczętych dzięki metodzie ICSI?

opublikowane: 24 sty 2009, 03:03 przez PaniJuti

Są tysiące dzieci urodzone na świecie, które poczęły się przy pomocy techniki ICSI, ich los był śledzony od momentu narodzin.
Do dzis nie został udowodniony wzrost liczby zachorowań w porównaniu z dziećmi poczętymi naturalnie. Jedno z badań wykonanych na 1987 roku na dzieciach poczętych przy pomocy ICSI wykazuje, iż tylko 2.3% z dzieci wykazywało wady rozwojowe, co jest porównywalne z dziećmi poczętymi naturalnie.

Świeższe informacje wskazują lekki wzrost nieprawidłowości genetycznych u dzieci narodzonych za pomocą techniki ICSI.

Belgijski zespół przeprowadził badania, których wyniki zostały opublikowane w Human Reproduction, 04/1998. Dotyczyły one amniopunkcji. Przeprowadzono 1082 amniopuncji na kobietach,które poddały się zapłodnieniu metodą ICSI. Tylko w 0.83% przypadków zostały znalezione anomalie w chromosomach, tymczasem w całości liczby dzieci poczętych naturalnie ta cyfra sięga 0.2 % ( 1 przypadek na 500 ciąż).

Jednym z wyjasnień może być nieprawidlowa budowa plemników. Dla przypomnienia - metoda ICSI jest stosowana również u mężczyzn z poważnymi problemami w płodności typu azoospermia.

źródło : CRA - Centro Riproduzione Assistita
http://www.salus.it/infertilita/infertilita8.html

In vitro nie podnosi ryzyka chorob!

opublikowane: 24 sty 2009, 02:58 przez PaniJuti   [ zaktualizowane 24 sty 2009, 03:03 ]

Opierając się na badaniach kliniki niepłodności i embriologii w Hiszpanii okazuje się, że ani zamrażanie zarodka, ani stymulacje nie podnoszą ryzyka chorów dla płodu.

 
Poza tym Karin Middelburg (dell’University Medical Center di Groningen) wyjaśnia, iż został przeprowadzony eksperyment, któremu poddano 120 dzieci z in vitro, 90 dzieci poczętych naturalnie przez rodziców (przy lekkiej stymulacji lekami), gdzie był problem z płodnością oraz 40 dzieci poczętych naturalnie (rodzice bez problemów z płodnością).
Zostały przeprowadzone testy, które dotyczyły rozwoju umysłowego, ruchowego
.

Nie znaleziono różnic między tymi grupami.


 

1-6 of 6