Zdrowie dzieci z ciąż po ART - S. Wołczyński, M. Zbucka, M. Leśniewska z Kliniki Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Białymstoku

opublikowane: 24 sty 2009, 03:08 przez PaniJuti
Problem niepłodności narasta. Przyczyn wzrostu problemów związanych z naturalnym poczęciem należy upatrywać nie tylko w uwarunkowaniach biologicznych, ale także społecznych. Polityka prorodzinna w wielu krajach nie zawsze promuje rodzicielstwo. Dziś kobieta odkłada decyzję o macierzyństwie, aż uzyskania stabilizacji zawodowej, finansowej, czyli poza okres największej fizjologicznej płodności. Z nieznanych przyczyn wzrasta odsetek mężczyzn z nieprawidło­wymi parametrach nasienia, często krańcowo złymi.
 
Jedynym skutecznym postępowaniem w bardzo dużej grupie niepłodnych par jest zastosowanie tylko metod rozrodu wspomaganego medycznie. Najczę­ściej nie potrafimy leczyć specyficznych defektów powodujących niepłodność, ale techniki rozrodu wspomaganego medycznie mogą ominąć wiele barier uniemożliwiających poczęcie. Posiadanie własnego potomstwa przez pary, które jeszcze do niedawna nie miały żadnej szansy stało się faktem.

Szacuje się, że od urodzenia w 1978 roku Louise Brown, na całym świecie urodziło się ponad milion dzieci dzięki zastosowaniu technik rozrodu wspomaganego medycznie. W wielu krajach dzieci urodzone po leczeniu niepłodności metodami rozrodu wspomaganego medycznie stanowią 1-3% urodzeń i w najbliższych latach zgodnie z progno­zami odsetek ten może wzrosnąć do 6%. Należy też odnotować, że w ostatnich latach nie dokonano żadnego postępu w leczeniu farmakologicznym (oprócz zaburzeń owulacji) czy operacyjnym niepłodności.

Wobec tak gwałtownego wzrostu zapotrze­bowania i szerokiego stosowania metod rozrodu wspomaganego medycznie najważniejszym obecnym zadaniem jest dokonanie rzetelnej oceny wpływu stosowanych technik na zdrowie dzieci poczętych poza ustrojem. Wyniki rejestrów MRC Working Party on Children Conceived by in vitro Fertilization, Society for Assisted Reproductive Technology (SART) and The American Fertility Society pozwoliły zaakceptować metody rozrodu wspomaganego medycznie jako bezpieczne w odniesieniu do zdrowia potomstwa [1].

 

Przeprowadzenie długoletnich badań jest niezmiernie trudne logistycznie, wymaga dużych grup badanych do wykazania statystycznej istot­ności obserwowanych zmian. Z etycznego punktu widzenia trudno naznaczyć dzieci piętnem pocho­dzenia z tzw. próbówki i obserwować przez wiele lat. Wybranie grupy np. spośród utrzymu­jącej kontakt z ośrodkiem spotka się z zarzutem nieprawidłowego wybrania grupy badanej. Dysku­syjne jest również, jakimi parametrami oceniać stan zdrowia, bardzo trudno prawidłowo dobrać grupę kontrolną.

 

Mimo tych trudności po 2002 roku ukazało się kilka prac pozwalających wypracować pogląd o stopniu bezpieczeństwa stosowania metod rozrodu wspomaganego medycznie na zdrowie potomstwa. Wydaje się, że dziś jesteśmy znacznie bliżej do udzielenia odpowiedzi na pytanie, czy leczenie niepłodności technikami rozrodu wspomaganego medycznie (ART) zwiększa ryzyko powikłań zdrowotnych i jakich specyficznie u potomstwa leczonych par.

 

Własne obserwacje, ale nie poparte żadnymi analizami, dzieci rodzących się od 18 lat w ośrodku białostockim wskazują, że nie ma większego ryzyka wystąpienia powikłań zdrowotnych u potomstwa dzieci urodzonych po leczeniu metodami rozrodu wspomaganego medycznie. Najgorsze własne doświadczenia dotyczą ciąż wielopłodowych.

 

Systematyczne badania pozwalają wykazać jednak, że laboratoryjne procedury na gametach, zarodkach i same uwarunkowania niepłodności mają wpływ na wystąpienie zaburzeń rozwoju płodowego i dalsze losy dzieci, ale stopień tego wpływu jest niewielki. Najważniejszym stwier­dzonym czynnikiem ryzyka powodującym nieko­rzystne konsekwencje są ciąże wielopłodowe.

 

Pierwsze badania dzieci urodzonych z ciąż po leczeniu niepłodności metodami ART. bezpo­średnio po urodzeniu pokazywały pewne tendencje przebiegu ciąż i rozwoju płodów. Wykazano, że częstość porodów przedwczesnych przed 37 tygodniem po IVF w ciążach pojedynczych jest większa niż w ciążach spontanicznych(N) [2, 3] średni czas trwania ciąży pojedynczej po IVF oceniono na 38,7 tyg a ciąży spontanicznej na 39,8 tyg. Według Verlaenen i wsp OR porodu przed­wczesnego przed 37 tyg wynosi 1,6 [4].

Wzrasta też częstotliwość w tej grupie ryzyko małej masy urodzeniowej noworodków poniżej 2500 g IVF 11% / N 6% (5,2). Według Verlaenen i wsp średnia masa urodzeniowa dzieci po IVF wynosi 3175g a z ciąż spontanicznych 3393g [5]. Według Buitendijk i wsp. OR niskiej wagi urodze­niowej w populacji dzieci urodzonych po IVF wynosi 1,4 [6].

W 2002 roku opublikowane prace wskazały nieoczekiwanie, że ryzyko problemów zdrowot­nych u dzieci z ciąż pojedynczych po metodach rozrodu wspomaganego jest wyższe niż dzieci z ciąż spontanicznych. Zaobserwowano, że u dzieci tych wyższe jest ryzyko mózgowego porażenia dziecięcego, porodu przedwczesnego, bardzo małej masy urodzeniowej [7, 8] oraz wystąpienia wad rozwojowych szczególnie układu sercowo – naczy­niowego i mięśniowo – kostnego [9, 10]. Zastana­wiający jest wzrost ryzyka wystąpienia mózgowego porażenia dziecięcego w ciąży pojedynczej po metodach rozrodu wspomaganego medycznie. Wzrost ten jest wyższy niż wynikałoby to z samego wzrostu ryzyka porodu przedwczesnego. Można próbować tłumaczyć ten wzrost albo problemami zaburzeń imprintingu, albo tzw. zjawiskiem zanika­jącego drugiego bliźniaka.

Leczenie metodami rozrodu wspomaganego medycznie wiąże się z większym ryzykiem ciąży wielopłodowej. Spontaniczne ciąże bliźniacze obserwuje się z częstością 1,2%, trojacze z często­tliwością 1‰, a po leczeniu niepłodności bliźniacze 20% lub nawet więcej, a częstość trojaczych zależy od liczby przenoszonych zarodków od 3% do 0,7%. Wzrasta też częstość wystąpienia ciąż wielopłodo­wych monozygotycznych. W niektórych badaniach wykazano 13-krotny wzrost częstości ciąż monozy­gotycznych po leczeniu niepłodności metodą docytoplazmatycznego wstrzyknięcia plemnika do komórki jajowej. Powszechnie wiadomo, że ciąża wielopłodowa wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego i wystą­pienia powikłań w okresie noworodkowym, zgonu w okresie neonatalnym, zwiększonego ryzyka wad wrodzonych. Ciąża monozygotyczna prowadzi do jeszcze większego ryzyka powikłań. Ryzyko wystą­pienia mózgowego porażenia dziecięcego rośnie wraz z liczbą płodów, ale jest podobne jak w grupie noworodków z ciąż wielopłodowych spontanicz­nych. Niewątpliwie ciąże wielopłodowe wiążą się z największym ryzykiem niekorzystnego wpływu na zdrowie i rozwój dzieci.

Ryzyko wystąpienia wad po pozaustrojowym zapłodnieniu wciąż wzbudza dużo kontrowersji.

 

Wśród przyczyn niepłodności mogących wpływać na ryzyko wystąpienia powikłań zdrowotnych u potomstwa rozważa się szczególnie czynnik męski. U większości pacjentów nie można wykazać przyczyny powodującej niepłodność męską. U około 1-5% niepłodnych mężczyzn przyczyną zaburzeń spermatogenezy są mikrodelecje w chromosomie Y. Oczywiście wstrzyknięcie plemnika z chromo­somem Y do komórki jajowej powoduje przenie­sienie niepłodności męskiej na dziecko płci męskiej. Wykazano, że mikrodelecjom w chromosomie Y towarzyszy zwiększona częstość występowania plemników pozbawionych chromosomu Y. Teore­tycznie może to powodować zwiększoną częstość występowania zespołu Turnera, ale nie zaobserwo­wano tego w praktyce. Przy istniejącym czynniku męskim obserwuje się też zwiększona częstość występowania aberracji chromosomalnych w kario­typie pacjentów. W tej grupie aberracja może być przekazana potomstwu lub może wystąpić translo­kacja chromosomalna niezrównoważona z poważ-nymi konsekwencjami u potomstwa.

Wrodzony brak nasieniowodów powoduje brak plemników w ejakulacie, ale spermatogeneza w jądrze przebiega prawidłowo. Najczęściej wrodzony brak nasieniowodów spowodowany jest nosiciel­stwem mutacji genu CFTR w jednym z alleli tego genu. Nosicielstwo identycznej mutacji u partnerki może spowodować wystąpienie u potomstwa pełnoobjawowej mukowiscydozy z prawdopodo­bieństwem 25%. Przeniesienie zmutowanego genu CFTR do potomka płci męskiej spowoduje również u niego wrodzony brak nasieniowodów.

Decyzja o zastosowaniu tej metody powinna być świadomą zgodą pacjentów z pełnym zrozumieniem ewentualnych konsekwencji na potomstwo [11].

 

Bonduelle M i wsp przedstawili wyniki diagno­styki prenatalnej w ciążach z 1586 płodami [12]. U 97% płodów stwierdzono prawidłowy kariotyp.

  

1,4% płodów miało aberracje chromosomalne dziedziczone od rodziców, a 1,6% aberracje chromo­somalne powstałe de novo w tym 0,6% dotyczyło chromosomów płciowych i 1% chromosomów autosomalnych. Ryzyko aberracji chromosomal­nych w grupie par leczonych z zastosowaniem ICSI jest wyższe niż w populacji nieleczonej. W populacji nieleczonej ryzyko wystąpienia aberracji chromoso­malnej de novo wynosi 0,45-0,8%, a dziedziczonych od rodziców aberracji 0,37- 0,45%. Wzrost ryzyka związany jest prawdopodobnie ze zwieszonym odsetkiem aberracji chromosomalnych w plemni­kach przy istniejącym czynniku męskim.

Bonduelle M i wsp. przeanalizowali bezpieczeń­stwo ISCI w porównaniu do klasycznego zapłod­nienia pozaustrojowego w aspekcie przebiegu okresu noworodkowego i dużych wad stwierdza­nych w ciąży i po porodzie [13]. Duże wady autorzy definiowali jako wady zaburzające podstawowe funkcji życiowe lub wymagające korekty chirurgicz­nej. Ogólny odsetek wad stwierdzanych zarówno w czasie ciąży (ciąże zakończone samoistnie powyżej 20 tygodnia martwym porodem, zakończeniem ciąży ze wskazań na wady płodu), jak i po porodzie w grupie 2840 dzieci po ICSI i 2955 dzieci po IVF wynosił odpowiednio 4,2% i 4,6%. Badanie to wykazało, że mikroiniekcja plemnika do komórki jajowej nie zwiększa ryzyka poronienia, martwego urodzenia, zgonu po porodzie, wystąpienia dużej wady w porównaniu do zapłodnienia pozaustrojowego. Na ryzyko nie wpływała jakość plemników, czy źródło pochodzenia plemników (ejakulat, najądrze, jądro).

W badaniach wieloośrodkowych w Europie analizujących zdrowie i rozwój dzieci w wieku 5 lat stwierdzono wzrost częstości występowania wad w grupie ICSI (6,3%) w porównaniu do grupy IVF i grupy kontrolnej. Wady te nie były wykrywane w okresie neonatalnym, a ujawniały się później. W dużym odsetku wzrost częstości spowodo­wany był wzrostem częstości wad układu moczo­płciowego i dotyczył chłopców 8,2%, a u dziewcząt pozostawał bez zmian 3,6% [14]. Oczywiście należy zastanowić się czy różnice nie są wywołane trudno­ściami w rozpoznaniu wad układu moczopłcio­wego u dziewcząt w tym wieku.

W badaniach retrospektywnych przeprowadzo­nych w Danii w 7 letnim okresie przeanalizowano problemy zdrowotne 442349 dzieci z ciąż pojedyn­czych spontanicznych i 6052 dzieci po IVF [15]. Stwierdzono, że częstość raków i białaczek, upośle­dzenia umysłowego, wad wrodzonych i zaburzeń rozwojowych nie różni się w obu grupach. Częstość chorób z zaburzeń imprintingu była nawet niższa w grupie po IVF. Odnotowano natomiast wzrost ryzyka wystąpienia mózgowego porażenia dziecię­cego RR 1,8 (95% CI 1,2- 2,8) i wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń snu RR 2,0 (95%CI 1,2-3,3) w grupie dzieci urodzonych po pozaustrojowym zapłodnieniu

Place i Engert oceniając rozwój psychomo­toryczny, fizyczny i intelektualny dzieci z ciąż pojedynczych po ICSI, IVF, CS w wieku 5 lat nie stwierdzili różnic [16]. Olson i wsp. analizując rejestr wad w stanie Iowa stwierdzili wady po IVF u 6,2 % dzieci, u 5,0% po IUI i u 4,4% z ciąż spontanicznych (RR 1,30 CI 95% (1,0 – 1,67) po IVF i RR 1,11 CI 95% (0,67- 1,84) po IUI. Według autorów wzrost dotyczył głównie ryzyka wad sercowo – naczyniowych i układu mięśniowo – szkieletowego [17]. Stosowanie ICSI i mrożenie zarodków nie miały dodatkowego wpływu na ryzyko wystąpienia wad. Przyczyna wzrostu częstości wad według autorów pozostaje nieznana. Zarówno czynniki odpowiedzialne za wystąpienie niepłodności jak i czynniki związane z stosowaną technologią w czasie leczenia. Odsetek wad według autorów może być nawet większy, ale uważna diagnostyka prenatalna i terminacja ciąż zmniejsza odsetek wad wśród noworodków urodzo­nych. W przeprowadzonej przez Hansena i wsp. meta-analizie siedmiu prac spełniających kryteria badawcze wykazano statystycznie istotny wzrost ryzyka wad wrodzonych o 30–40% w porównaniu do dzieci z ciąż spontanicznych [18].

W ostatnich latach zauważono, że w krajowych rejestrach rzadkich schorzeń wywołanych zaburze­niami epigenetycznej regulacji DNA częstość wystę­powania zespołów przekracza częstość porodów po pozaustrojowym zapłodnieniu w danym kraju. Wszystkie te obserwacje poczynione są na podstawie prac o charakterze case report Epige­netyczna modulacja aktywności DNA zachodzi w okresie zarodkowym,a więc tego typu zaburzenia są teoretycznie możliwe. Epigenetyczna modyfi­kacja polega na metylacji wysp CpG w promoto­rach jednego z alleli rodzicielskich i wyłączeniu jego ekspresji, wytwarzaniu niemego RNA, modyfi­kacji histonów.

Dotychczas zidentyfikowano 75 genów ulęga­jących imprintingowi czyli np. oba geny matczyny i ojcowski są funkcjonalne. Zaburzenie imprin­tingu powoduje wystąpienie takich chorób jak: zespół Angelmana, zespół Beckwith-Wiede­manna, retinoblastoma okresu dziecięcego, zespół Prader-Willego, zespół Russel–Silvera, a być może zaburzenie metylacji wysp CpG odpowiedzialne jest za wystąpienie niektórych form mózgowego porażenia dziecięcego, autyzmu i schizofrenii. Trzy badania na dwóch różnych kontynentach wykazały wzrost częstości wystąpienia zespołu Beckwith – Wiedemanna. Zespół ten charakteryzuje się wrodzo­nymi zaburzeniami prowadzącymi do makrosomii, makroglossii, organomegalii wad w regionie pośrod­kowym ściany brzucha i predyspozycji do raków embrionalnych. Przyczyną wystąpienia jest utrata imprintingu grupy genów położonych na chromo­somie 11p15. W 42% przypadków dochodzi do wadliwej metylacji promotorów genu MIM 604115, w 11% dochodzi do wadliwej metylacji promo­torów genu MIM 103280, w 13% obu promotorów. W rejestrach dzieci po pozaustrojowym zapłodnieniu stanowią 4,6% dzieci z zespołem BWS [19].

W rejestrze angielskim na 146 dzieci z zespołem Beckwith – Wiedemanna odnotowano 6 dzieci po leczeniu technikami rozrodu wspomaganego medycznie (z częstości porodów po IVF należałoby oczekiwać 1,5). W USA w rejestrze stwierdzono 7 dzieci po IVF, czyli 4,6% ( oczekiwana częstość 0,8%). Potwierdzono te obserwacje w rejestrze francuskim: na 149 dzieci z BWS sześcioro było po pozaustrojowym zapłodnieniu ( oczekiwana częstość 1,94). Od 1993 roku do 2003 w USA odnoto­wano 341 dzieci z BWS, z czego 19 było po leczeniu metodami rozrodu wspomaganego medycznie (2 po inseminacji). Nie wykazano wpływu rodzaju podłóż sposobu hodowli i czasu prowadzenia na ryzyko wystąpienia zespołu.

Drugim bardzo rzadkim zespołem o potencjalnie większej częstości występowania po pozaustro­jowym zapłodnieniu to zespół Angelmana, który charakteryzuje się opóźnieniem umysłowym, upośledzeniem ruchowym, brakiem rozwoju mowy. Przyczyną wystąpienia zespołu jest zaburzenie imprintingu genu położonego na chromosomie 15 prowadzącego do utraty funkcji matczynego allelu genu ligazy ubikwityny E3A. Przypuszcza się, że czynnikiem odpowiedzialnym za wystąpienie może być indukcja jajeczkowania i doprowadzenie do owulacji złej jakości komórki jajowej, w której zaburzony jest proces metylacji DNA.

Epigenetyczne zaburzenia modulacji DNA mogą być również odpowiedzialne za mniejszą masę urodzeniową noworodków. U zwierząt po pozaustrojowym zapłodnieniu wzrasta masa urodzeniowa i udowodniono, że wywołane jest to zaburzeniami epigenetycznej modulacji genu IGF2.

Wyniki te budzą pewne obawy, bo w patoge­nezie wielu chorób podejrzewane jest zaburzenie regulacji ekspresji genów.

 

W podsumowaniu należy stwierdzić, że:

 

a) ciąże wielopłodowe są największym ryzykiem po ART (dlatego transferuje się w zdecydowanej większości przypadków do dwóch zarodków),

b) nieznacznie rośnie ryzyko wrodzonych anomalii chromosomalnych często zależnych od zmian chromosomalnych u rodziców i powstających de novo zaleznych od jakości nasienia (podkreślamy: nieznacznie),

c) nieznacznie rośnie ryzyko porodu przedwczesnego (podkreślamy: nieznacznie),

d) nieznacznie rośnie ryzyko wystąpienia dużych wad płodu, w większości zależne jest to od wieku matki, przyczyn niepłodności i chorób rodziców (podkreślamy: nieznacznie),

e) rozwój psychomotoryczny dzieci jest prawidłowy (prawidłowy!),

f) prawdopodobnie rośnie ryzyko wystąpienia bardzo rzadkich schorzeń uwarunkowanych zaburzeniami epigenetycznej regulacji DNA (podkreślamy dwie sprawy: że prawdopodobnie oraz że te schorzenia są ogólnie niezwykle rzadkie).

 

 

Piśmiennictwo

1. In vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) in the United States: 1990 results from the IVF-ET Registry. Medical Research International. Society for Assisted Reproductive Technology (SART), The American Fertility Society. Fertil Steril. 1992;1:15-24.

2. Olivennes F, Rufat P, Andre B et al. The increased risk of complication observed in singleton pregnancies resulting from in-vitro fertilization (IVF) does not seem to be related to the IVF method itself. Hum Reprod. 1993 ;8:1297-300.

3. Doyle P, Beral V, Maconochie N. Preterm delivery, low birthweight and small-for-gestational-age in liveborn singleton babies resulting from in-vitro fertilization. Hum Reprod 1992;3:425-8.

4. Verlaenen H, Cammu H, Derde MPet al. Singleton pregnancy after in vitro fertilization: expectations and outcome. Obstet Gynecol. 1995;6:906-10

5. Tan SL, Royston P, Campbell S et al. Cumulative conception and livebirth rates after in-vitro fertilisation. Lancet. 1992;339(8806):1390-4.

6. Buitendijk SE. Children after in vitro fertilization. An overview of the literature. Int J Technol Assess Health Care. 1999;1:52-65.

7. Schieve LA, Meikle SF, Ferre C et al. Low and very low birth weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. N Engl J Med. 2002;10:731-7.

8. Stromberg B, Dahlquist G, Ericson A et al. Neurological sequelae in children born after in-vitro fertilisation: a population-based study. Lancet. 2002; 359(9305):461-5.

9. Hansen M, Kurinczuk JJ, Bower C et al.The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization. N Engl J Med. 2002;10:725-30.

10. Koivurova S, Hartikainen AL, Gissler M et al. Neonatal outcome and congenital malformations in children born after in-vitro fertilization. Hum Reprod. 2002;5:1391-8.

11. 2004 Compendium os ASRM Practice Committee and Ethics Committee Reports.

12. Bonduelle M, Van Assche E, Joris H et al. Prenatal testing in ICSI pregnancies: incidence of chromosomal anomalies in 1586 karyotypes and relation to sperm parameters. Hum Reprod. 2002;10:2600-14.

13. Bonduelle M, Ponjaert I, Steirteghem AV et al. Developmental outcome at 2 years of age for children born after ICSI compared with children born after IVF. Hum Reprod. 2003;2:342-50.

14. Bonduelle M, Wennerholm UB, Loft A et al. A multi-centre cohort study of the physical health of 5-year-old children conceived after intracytoplasmic sperm injection, in vitro fertilization and natural conception. Hum Reprod. 2005;2:413-9.

15. Lidegaard O, Pinborg A, Andersen AN. Imprinting diseases and IVF: Danish National IVF cohort study. Hum Reprod. 2005;4:950-4

16. Place I, Englert Y. A prospective longitudinal study of the physical, psychomotor, and intellectual development of singleton children up to 5 years who were conceived by intracytoplasmic sperm injection compared with children conceived spontaneously and by in vitro fertilization. Fertil Steril. 2003;6:1388-97.

17. Olson CK, Keppler-Noreuil KM, Romitti PA et al. In vitro fertilization is associated with an increase in major birth defects. Fertil Steril. 2005;5:1308-15.

18. Hansen M, Bower C, Milne E et al. Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects—a systematic review. Hum. Reprod 2005; 20: 328 - 338.

19. Maher ER, Afnan M, Barratt CL. Epigenetic risks related to assisted reproductive technologies: Epigenetics, imprinting, ART and icebergs. Hum Reprod 2003; 18: 2508 - 2511.

Comments